Omwille van de lockdownbeperkingen kon Fasano niet in persoon aanwezig zijn. Hij sprak de congresgangers toe via livestream.
Dr. Fasano is een wereldberoemde kindergastro-enteroloog en onderzoekswetenschapper. Hij richtte in 1996 het Center for Celiac Research op in Massachusetts. Zijn onderzoek heeft bijgedragen aan de actuele bewustwording rond coeliackie als volksgezondheidprobleem.
Zo ontdekte zijn team in 2000 zonuline, een term die onze cursisten bekend in de oren zal klinken. Sindsdien kijkt de wereld met andere ogen naar de functie van de doorlaatbaarheid van de darm en de relatie van de darm met de andere lichaamssytemen, zowel bij ontstekingen als bij auto- immuniteit.
Dr. Fasano is gastprofessor aan de Harvard Medical School en hoofd van de afdeling pediatrische gastro-enterologie en voeding in het Massachusetts General Hospital. Hij behandelt zowel kinderen als volwassenen voor gluten-gerelateerde aandoeningen.
De 20e eeuw was een eeuw van grote veranderingen, ook op medisch en gezondheidsgebied. In reactie op vroegere epidemieën deed de ‘hygiëne hypothese’ haar intrede, en deze veroverde op korte tijd vooral de Westerse wereld. Besmettelijke ziekten werden teruggedrongen, mede door de intrede van de antibiotica en vaccinaties, het leek de oplossing voor alle ziekten.
Maar in dezelfde periode zagen we een continue stijging van het aantal niet-infectieuze ziekten: hartziekten, diabetes, allergieën en auto-immuunziekten, MS, CLGI, Parkinson, Alzheimer,…
Ook in China volgde een plotse stijging van niet besmettelijke chronische ziekten na de adaptatie aan de Westerse leefstijl. Kanker en autisme volgden…
Eigenaardig genoeg werd vastgesteld dat kinderen met helminths, wormpjes, veel minder vatbaar waren voor al deze ziekten later.
Een lange zoektocht naar de oorzaken hiervoor volgde:
Rond de eeuwwisseling stond het genoom in het middelpunt van de belangstelling. Maar die plotse epidemie van chronische ziekten kon uiteindelijk moeilijk verklaard worden vanuit het genoom zonder rekening te houden met omgevingsfactoren. Er is wel een genetische ‘predispositie’, maar geen ‘voorbestemming’ voor de ontwikkeling van chronische ziekten. Stilaan werd het belang duidelijk van de interactie tussen genen en omgevingsfactoren: de epigenetica deed haar intrede.
Ondertussen weten we dat de belangrijkste factor hierin de interactie is tussen genoom en microbioom, die allicht verantwoordelijk is voor de predispositie of vatbaarheid voor chronische leefstijlziekten.
Yin en Yang tussen tolerantie en immuunrespons
Thans weten we veel meer over de rol van de darm, vooral dat deze niet enkel dient voor de vertering en absorptie van voedsel. Het is tevens een ongelooflijk effectieve barrière: epitheelcellen sensen de aanwezigheid van vijanden en gevaar, en achter het epitheel schuilt een volledig immuunsysteem, met het hele gamma aan immuuncellen, klaar om te reageren op iedere dreiging.
Het probleem ligt in de (veranderde) context, de omgeving: als de ‘moderne’ omgeving in het lichaam komt, is dit een ticket voor immuunreactie en inflammatie.
Het microbioom speelt hierbij een zeer kritische rol in de immuunhomeostase en de klinische uitkomst van ziekte en gezondheid. Het begrip van verhoogde darmpermeabiliteit en de immuunrespons die er op volgt deed zijn intrede met het ziektebeeld van coeliackie.
T-cellen kunnen in de darm blijven, óf ze kunnen rondreizen in het lichaam; dit ligt aan de basis van CID-chronische inflammatieziekten.
Het microbioom is essentieel voor onze gezondheid. Die relatie geeft ons de mogelijkheid om meer energie en voedingsstoffen op te nemen dan we zelf zouden kunnen, de symbiose met onze microflora verzorgt een flink deel van onze behoeften. En ons microbioom beschermt ons tegen virussen en andere pathogenen. Maar dit kan alleen als het microbioom in goede conditie is.
We bestaan uit 2 genomen:
Ons microbioom is ongelooflijk complex, je moet het vanuit veel verschillende hoeken bestuderen. Het heeft zoveel verschillende functies, en immuniteit is daar een zeer belangrijke van.
De rol van het immuunsysteem is ons te beschermen tegen infecties. De normale immuunreactie, koorts, doodt pathogenen, maar geen gewone cellen. Maar daarna moet het netjes stoppen.
Als dit verkeerd gaat en niet stopt, wordt de immuunreactie chronisch. En als er onbekende uitdagingen zijn (zoals chronische stress) gebeurt hetzelfde: de immuunreactie evolueert naar een chronische laaggradige ontsteking: CLGI. Dit is de basis van de epidemie aan chronische ziekten waarmee we nu geconfronteerd worden.
Een vroegere hypothese was dat we vroeger maar 40-50 jaar leefden, en dus niet de tijd hadden om diabetes en zo te ontwikkelen, maar…
voor klinische toekomst van het kind. Zowel de (normale) bevalling als borstvoeding hebben een bepalende invloed op het microbioom van het kind, en zijn gezondheid -of ziekte- in zijn hele verdere leven. De kern van het microbioom wordt vastgelegd tijdens de eerste 1000 dagen van het leven van iedere mens.
Een baby krijgt idealiter zijn eerste microbiota van de moeder bij de bevalling en via de borstvoeding. In het begin zijn dit aëroben, die langzaam de omgeving klaarmaken voor de anaëroben. Omgevingsfactoren en voeding spelen hierbij een belangrijke rol. De eerste levensjaren zijn er nog veel wijzigingen en shifts, tot er rond 3 jaar een stabilisatie optreedt: het is leren hoe we best samengaan.
En dus is er niet zoiets als een specifiek universeel gezond microbioom! We moeten accepteren dat een symbiotisch microbioom voor iedereen verschillend kan zijn, in gezondheid en ziekte.
We moeten een mucuslaag hebben in bepaalde range, een bloeddruk tussen bepaalde waarden, maar verder is het erg persoonlijk.
Darmmicrobioom clusters zijn trouwens sterk afhankelijk van de voeding; herbi-, carni-of omnivoor, maar ook: industrieel of natuurlijk, suikers of vezels, enz…
Voeding is zeker de belangrijkste oorzaak van de epidemie chronische ziekten nu. Nutritie staat bovenaan op de top-oorzaken-lijst voor morbiditeit en mortaliteit. Als we de oorzaken voor overlijdensoorzaken bekijken, zien we dat de meeste factoren beïnvloedbaar zijn.
Een groot probleem is de daling van de vezelinname. En er is ook een grote socio-demografische factor: mensen in armoede hebben problemen om gezond voedsel te kopen: het is te duur, junk food is goedkoper! En dit heeft een cruciale invloed op het microbioom, en op ziekte- en overlijdensrisico.
Gedurende 99% van de menselijke evolutie leefden en aten we op dezelfde wijze, mediterraan-like.
10.000 jaar geleden veranderden we onze leefstijl van hunter-gatherers/jager-verzamelaars naar landbouwers, we domesticeerden voedsel, en we ontwikkelden glutenbevattende granen. In een volgende shift gingen we samenleven in steden, waardoor het onmogelijk werd dat iedereen zelf zijn voedsel kon kweken, de landbouwers bleven op het land.
En nu is het voedsel niet meer in handen van de producenten, maar van grote corporaties, en het wordt ‘beschermd’ tegen verlies door pesticiden enz.. en ook die veranderen allemaal ons microbioom.
Ancel Keys was de pionier, al in de sixties van de vorige eeuw, die poneerde dat de typische mediterrane voeding beschermend is voor de gezondheid en tegen vroegtijdig overlijden.
De mediterrane voedselpiramide plaatste (naast granen) groenten, fruit én olijfolie in de hoofdrol. Met als eiwitbronnen hoofdzakelijk vis en schaaldieren, eieren, melkproducten en gevogelte. Met slechts zeer beperkt suikers en rood vlees.
Ook belangrijk: minder frequent eten en de maaltijden genieten in het gezelschap van familie en vrienden.
Een probleem op dit gebied is dat routine-analyses en klinische studies op dit gebied vaak te duur zijn, en dus schaars. Wat weten we al wel?
Het concept van dysbiose en het inflammatoire proces in de darm is bekend, er kan zoveel misgaan op dit gebied… Leaky gut -lekkende darm- leidt tot een overstroming doorheen de darmwand, waarop het immuunsysteem reageert, en dit leidt tot chronische immuunactivatie, en vandaar naar chronische ziekten.
We weten dat de gliadine uit gluten de oorzaak is bij coeliackie en lekke darm. En dat het darmmicrobioom de effecten van het ketogeen dieet bij epilepsie medieert.
We kennen soms wel de target, maar we kunnen nog niet mikken met het microbioom.
En veel verbanden worden nog moeilijk aanvaard in de medische wereld:
Zoals het verband tussen gluten, leaky gut en zware inflammatoire darmziekten.
Of dat (onaangepaste) voeding en nutritionele deficiënties de vatbaarheid scheppen of verhogen voor COVID-19, een verband dat door de regeringen genegeerd wordt. Ondanks het feit dat Europa en Amerika zo zwaar getroffen zijn…
En op dit gebied resten er nog vele vragen: maken auto-immuunziekten gevoeliger voor COVID-19? Kan COVID-19 auto-immuunziekten triggeren? En waarom kan COVID-19 zulke zware gastro-intestinale problemen veroorzaken?
De ontdekking van zonuline in 2000 (door Alessio Fasano en zijn team) bracht het onderzoek in een stroomversnelling. Uit dierproeven bleek dat zonuline verhoogd is bij inflammatoire processen in de darm. En dat ook omgevingsstimuli de release van zonuline kunnen bewerkstelligen. Op basis hiervan onderzochten we de mechanismen van zonulin-release en de mogelijke rol bij verhoogde darmpermeabiliteit, en de rol van gluten hierbij.
Want als dysbiose de zonuline productie verhoogt, dan is er een verband met een lange, lange lijst aan chronisch inflammatoire ziekten.
Zonulin, Gut Permeability, and Pathogenesis of Chronic Inflammatory Diseases: The Crossroad Between Genetic And Environment
Zonuline, darmpermeabiliteit en de pathogenese van chronische inflammatoire ziekten: Op het kruispunt tussen genetica en milieu
Het onderzoek dat van coeliackie, over darmpermeabiliteit en leaky gut, leidde naar het microbioom en het begrip dysbiose, én de ontdekking van zonuline, bracht de kennis over de oorzaken van chronische ziekten in een stroomversnelling. Na veel studies op dieren kwam ook het humane onderzoek op gang.
Zonuline is een proteïne (eigenlijk een proteïnenfamilie) dat de permeabiliteit van de tight junctions van het darmepitheel reguleert. Gliadine, een glycoproteine uit gluten/granen, activeert de zonuline signalering, wat leidt tot openen van de tight junctions tussen de epitheelcellen en een verhoogde permeabiliteit van de darmbarrière voor macromolecules. Dit gebeurt ook onafhankelijk van auto-immuunprocessen, dus niet enkel bij coeliackie.
Een onaangepaste overproductie van zonuline veroorzaakt een verlies van de barrièrefunctie van de darm, met als gevolg een ongecontroleerde toevloed van antigenen doorheen de darmwand, wat het aangeboren immuunsysteem in de darmwand activeert.
Chronisch inflammatoire ziekten die reeds gelinkt zijn aan zonuline als biomarker van darmpermeabiliteit:
Coeliackie, IBS, colitis en inflammatoire darmziekten, allergie, insulineresistentie en zwangerschapsdiabetes, diabetes I en II, hyperlipidemie en obesitas, NAFLD, MS, CVS en FM, depressie, autisme, schizofrenie, glioma, HIV, sepsis, ankylosing spondylitis, andere auto-immuunziekten, veroudering,…
De eerste studies onderzochten de relatie tussen leaky gut en obesitas, o.a. bij identieke tweelingen waarvan één slank was, en de andere obees. Uit een ‘core microbiome study’ bleek dat ook identieke tweelingen kunnen verschillen in microbioom, met een veel lagere microbioomdiversiteit bij de meer obese tweelinghelft.
De rationale hierbij was: hoe hoger de darmpermeabiliteit, hoe hoger de zonulinewaarden en… hoe slechter insulinewaarden.
Een andere studie vergeleek kinderen met een normale lever met kinderen met NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease): ook daar werden hogere zonulinewaarden gevonden. Deze waren gecorreleerd met het niveau van steatose (leververvetting) en overgewicht.
Er bleek tevens een relatie met ankylosing spondylitis, een auto-immuunziekte waarbij gewrichten en bindweefsel aangetast worden: ook hier werd bij de patiënten een dysbiose met immuunactivatie en verhoogde productie van zonuline gevonden. Tevens bleek de weefselexpressie van claudine, occludin en zonuline veranderd, en gemoduleerd door intestinale bacteriën.
Ook voor de ontwikkeling van voedselallergie bij baby’s en kinderen bleek dat darmdysbiose correleert met immuunactivatie en de ontwikkeling van allergie. Interventie met probiotica kan dit herstellen bij kinderen. Verrijking van de baby-melkpoeders met probiotica (LGG-Lactobacillus rhamnosus GG ) zorgde voor een grote shift in het babymicrobioom en een betere tolerantie van voedsel, zelfs een resolutie van de voedingsallergie. Dit was ook geassocieerd aan een verbetering van de zonulinewaarden.
Dit leidde zelfs tot aanvaarding van het concept dat het microbioom een grote rol speelt in de ontwikkeling van (voedsel)allergie. En tot de standaard verrijking van babyvoeding, ‘formula’, met probiotica.
Autoimmuniteit en coeliackie kunnen trouwens getriggerd worden op iedere leeftijd.
Multiple sclerose:
MS is een verwoestende auto-immuunziekte. Via het EAE model (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis) als preklinisch model voor MS en inflammatie van de hersenen konden we aantonen dat een dysfunctie van de intestinale barrière aan de basis ligt van de auto-immuunactivatie tegen de myelineschede. De in de periferie geactiveerde myeline-specifieke T-cellen migreren doorheen de bloedhersenbarrière naar het centraal zenuwstelsel; na reactivatie triggeren ze inflammatoire reacties die leiden tot demyelinisatie en axonale celdood, en dus zenuwschade.
Diabetes type 1: pathogenese:
De pathogenese van diabetes I werd na de ontdekking van zonuline ontrafeld in humane studies. Ook hier kan de rol van een verhoogd zonulineniveau en een zonuline-dependente verhoogde darmpermeabiliteit aangetoond worden, voorafgaand aan het begin van de ziekte. Zelfs als het glucoseniveau nog laag is, zijn er al antilichamen aantoonbaar.
Inflammaging
Ook bij het verouderen speelt zonuline en de leaky gut pathologie een rol. Dit werd eerst aangetoond bij fruitvliegjes, waar kon aangetoond worden dat het verlies van barrièrefunctie gerelateerd is aan veroudering.
Ook bij de mens blijkt de zonulineconcentratie gerelateerd aan veroudering: hoe hoger zonuline, hoe meer inflammatoire markers en veroudering.
Met het verouderen verandert de samenstelling van het microbioom. Maar toch blijken ziektevrije centennarians veel lagere serum zonuline-niveaus te hebben dan jongere mensen met inflammatie, of een vroeg hartinfarct.
Kenmerkend voor al deze ziektes is de mogelijke identificatie van een microbiologische signatuur voor de uitbraak van een ziekte: door downregulatie en upregulatie van diverse genen ontstaat er een epigenetische verandering in de immuunfuncties en de reacties van de immuuncellen. Zo heeft de transcriptiefactor Foxp3 een kritische rol in de differentiatie en functie van Treg’s (regulatoire T-cellen), die een belangrijke rol spelen in het behoud van de immuunhomeostase en het voorkomen van auto-immuniteit. Verschillende factoren kunnen het transcriptieproces remmen waardoor er minder productie is van immuunregulerende Th17 en Tregs. Dit induceert een pro-inflammatoir microklimaat in de darm.
Autisme – ASD
Ook hier verschilt de microbioom-communicatie met deze bij gezonde kinderen. Bij autisme produceren de immuuncellen bij stimulatie veel meer pro-inflammatoire cytokines, en minder anti-inflammatoire cytokines.
Maar wat is oorzaak en gevolg?
Microbiota transfer verbetert in ieder geval de gastro-intestinale én autismesymptomen. Faecale microbioomtransplantatie verandert het microbioom en viroom voor lange tijd, zonder enige andere interventie.
Het wordt hoog tijd voor een overgang van een descriptief/beschrijvend naar een mechanistisch begrip van het microbioom. Muizen zijn geen mensen, en gelukkig zijn er nu al veel meer humane studies, en is er zelfs de ontwikkeling van humane intestinale ‘organoids’.
Maar er zijn nog veel lange termijnstudies nodig om te proberen begrijpen wat het verschil maakt in de weg naar de ziekte: om te weten wat er gebeurt, maanden vooraleer je de ziekte ontwikkelt… De uitdaging is hier dat je ‘big data’ nodig hebt.
Daarvoor moet je kinderen kunnen volgen vanaf of voor de geboorte, bijvoorbeeld kinderen met verhoogd risico op bijvoorbeeld coeliackie. Dit gebeurt nu in de CDGEMM-studie (https://www.massgeneral.org/children/celiac-disease/genomic-environmental-microbiome-and-metabolomic-study/ )
Ook andere paden worden gevolgd, zoals genetische circuits in bacteriën: als ze gluten detecteren zouden ze een andere chip in de hersenen activeren om een enzym te produceren dat de gastmens beschermt tegen de negatieve effecten van gluten. Maar dat is nog toekomstmuziek, nog experimenteel in het labo…
Maar we hebben nu wel al de mogelijkheid om deze epidemies te stoppen, om langer en gezonder te leven, dankzij deze kennis; het werk van een equipe van vele wetenschappers samen .
Nog iets over het verband tussen zonuline en het coronavirus:
Is er enkel een verband als er zware gastro-intestinale symptomen zijn? Of sowieso?
Fasano: “Dit is een brandnew gebied… maar:
De spikes van het virus moeten binden op een receptor om binnen te geraken. Sommige onderzoeken tonen aan dat die erg lange spikes kunnen ageren als een superantigen. En als je dan al een zonulinedependente vermindering van je barrièrefunctie hebt, dan kan dit superantigen allicht een auto-immuunziekte ontketenen. Zelfs als je weinig symptomen hebt, weinig viral load én maanden na de infectie… zou het nog auto-immuniteit kunnen uitlokken.”
Blijf je graag op de hoogte van ons aanbod? Noteer dan hier je emailadres. We informeren je met plezier via onze nieuwsbrief.
